來源：《中國藥事》2022，36（10）

我國藥品附條件批準(zhǔn)程序?qū)嵤┣闆r及相關(guān)思考

袁利佳 陳小明 張寧

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

我國2020年版《藥品注冊管理辦法》中提出了突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評審批程序和特別審批程序四種藥品加快上市程序，針對藥品附條件批準(zhǔn)上市程序，國家藥品監(jiān)督管理局又發(fā)布了相關(guān)配套文件《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請審評審批工作程序（試行）》和《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為企業(yè)申請附條件批準(zhǔn)上市提供了明確的條件、程序及要求等依據(jù)，藥物臨床試驗(yàn)期間，治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測其臨床價(jià)值的，以及應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國家衛(wèi)生健康委員會(huì)認(rèn)定急需的其他疫苗，經(jīng)評估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的，可以在上市許可申時(shí)提出附條件批準(zhǔn)。附條件批準(zhǔn)上市的目的是縮短藥物臨床試驗(yàn)的研發(fā)時(shí)間，使其盡早應(yīng)用于無法繼續(xù)等待的危重疾病或公共衛(wèi)生方面急需的患者。

本文通過分析國內(nèi)的藥品附條件批準(zhǔn)上市申請審評審批工作程序、要求以及實(shí)施過程中的問題，借鑒美國的加速審批與歐盟附條件上市許可在藥品附條件批準(zhǔn)上市申請審評審批方面的程序和經(jīng)驗(yàn)，以期能夠完善我國藥品附件批準(zhǔn)上市申請審評審批工作程序和技術(shù)要求，進(jìn)一步加快臨床急需的創(chuàng)新藥上市，體現(xiàn)“以患者為中心”的藥品審評體系導(dǎo)向。

1.我國附條件批準(zhǔn)相關(guān)程序與要求

2020年7月1日新的《藥品注冊管理辦法》開始實(shí)施，其中在藥品加快上市注冊程序中包括了附條件批準(zhǔn)程序、突破性治療藥物程序、優(yōu)先審評審批程序和特別審批程序，2020年7月8日國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）配套發(fā)布了《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請審評審批工作程序》，2020年11月19日國家藥監(jiān)局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）發(fā)布了《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。

1.1準(zhǔn)入條件

藥物臨床試驗(yàn)期間，符合以下兩種情形的藥品可以申請附條件批準(zhǔn)：一是治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)證實(shí)療效并能預(yù)測其臨床價(jià)值的；二是應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國家衛(wèi)生健康委員會(huì)認(rèn)定急需的其他疫苗，經(jīng)評估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的。

1.2準(zhǔn)入程序

1.2.1申請人通過溝通交流會(huì)議提出附條件批準(zhǔn)申請

申請人在藥物臨床試驗(yàn)期間于藥品上市許可申請遞交前提交溝通交流申請（Ⅱ類會(huì)議），與藥審中心就附條件批準(zhǔn)事宜進(jìn)行充分的溝通交流。擬申請優(yōu)先審評審批的，可一并提出進(jìn)行溝通交流。已納入突破性治療藥物程序的，可申請I類會(huì)議。溝通交流會(huì)議紀(jì)要將作為附條件批準(zhǔn)上市申請的受理、立卷審查和審評的重要依據(jù)。此外，在上市申請審評期間，申請人仍可就上述內(nèi)容與藥審中心進(jìn)一步溝通交流并達(dá)成一致意見。

1.2.2申請人提交申報(bào)資料

經(jīng)溝通交流評估確認(rèn)初步符合附條件批準(zhǔn)要求的，申請人可以在提出藥品上市許可申請的同時(shí)，向藥審中心提出藥品附條件批準(zhǔn)上市申請，并按相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求提交支持性資料。申請優(yōu)先審評審批的，可一并提出申請。

1.2.3技術(shù)要求

附條件批準(zhǔn)上市的藥品應(yīng)能提供有效治療手段，具體應(yīng)滿足下列條件之一：1）與現(xiàn)有治療手段相比，對疾病的預(yù)后有明顯改善作用；2）用于對現(xiàn)有治療手段不耐受或無療效的患者，可取得明顯療效；3）可以與現(xiàn)有治療手段不能聯(lián)用的其他關(guān)鍵藥物或治療方式有效地聯(lián)用，并取得明顯療效；4）療效與現(xiàn)有治療手段相當(dāng)，但可通過避免現(xiàn)有療法的嚴(yán)重不良反應(yīng)，或明顯降低有害的藥物相互作用，顯著改善患者的依從性；5）可以用于應(yīng)對新出現(xiàn)或預(yù)期會(huì)發(fā)生的公共衛(wèi)生需求。

現(xiàn)有治療手段是指在境內(nèi)已批準(zhǔn)用于治療相同疾病的藥品，或者標(biāo)準(zhǔn)治療方法等。通常，這些治療手段應(yīng)為當(dāng)前對該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療。附條件批準(zhǔn)上市的藥品，在臨床獲益未經(jīng)證實(shí)前不作為現(xiàn)有治療手段。

通常用于藥物有效性評價(jià)的指標(biāo)應(yīng)為臨床終點(diǎn)。臨床終點(diǎn)是指可以直接反映藥物療效的特征或變量，即藥物對患者感覺（例如癥狀緩解）、功能（例如運(yùn)動(dòng)性改善、延緩或阻止功能衰退等）或生存影響的直接評價(jià)。對于符合附條件批準(zhǔn)情形的藥品，可基于替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)或早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而附條件批準(zhǔn)上市。申請人應(yīng)充分評估說明所選擇的替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)或選擇早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與預(yù)期的臨床獲益之間的相關(guān)性、合理性，并提供相應(yīng)的證據(jù)。

1.2.4審評審批

審評通過附條件批準(zhǔn)藥品上市的，發(fā)給藥品注冊證書，并載明附條件批準(zhǔn)藥品注冊證書的有效期、上市后需要繼續(xù)完成的研究工作及完成時(shí)限等相關(guān)事項(xiàng)。附條件批準(zhǔn)上市申請不通過的，申請人可以在完成相應(yīng)研究后按正常程序重新申報(bào)。

1.2.5上市后要求

申請人應(yīng)與藥審中心就上市后承諾完成的研究等內(nèi)容共同討論并達(dá)成共識(shí)，申請人應(yīng)承諾按時(shí)完成所有的臨床試驗(yàn)，藥品上市許可持有人在規(guī)定期限內(nèi)完成新的或正在進(jìn)行的藥物臨床試驗(yàn)后，以補(bǔ)充申請方式報(bào)藥審中心申請常規(guī)批準(zhǔn)上市。

1.3注銷程序

對附條件批準(zhǔn)的藥品，持有人逾期未按照要求完成研究或者不能證明其獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的，國家藥品監(jiān)督管理局應(yīng)注銷其藥品注冊證書。此外，持有人應(yīng)當(dāng)按照制定的上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，對已存在或已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)以及潛在風(fēng)險(xiǎn)采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，保證患者用藥安全。

1.4轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)上市

藥品上市許可持有人按照藥品注冊證書中所附的特定條件，在規(guī)定期限內(nèi)完成新的或正在進(jìn)行的藥物臨床試驗(yàn)后，以補(bǔ)充申請方式報(bào)藥審中心申請常規(guī)批準(zhǔn)上市。

2.中國、美國和歐盟附條件批準(zhǔn)情況

2.1中國、美國、歐盟附條件批準(zhǔn)政策對比

中國、美國、歐盟附條件批準(zhǔn)政策的對比詳見表1。

2.2中國、美國、歐盟藥品附條件批準(zhǔn)情況

2.2.1中國藥品附條件批準(zhǔn)情況

截至2021年12月31日，已有48個(gè)品種附條件批準(zhǔn)上市。其中抗腫瘤藥物占75%、新冠藥物占11%、血液系統(tǒng)疾病藥物占6%、內(nèi)分泌藥物占4%、抗感染和免疫藥物各占2%，見圖1。目前，已有5個(gè)品種轉(zhuǎn)為正式批準(zhǔn)。

2.2.2美國藥品附條件批準(zhǔn)情況

自1992年FDA正式設(shè)立附條件批準(zhǔn)程序至2021年12月31日，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了278個(gè)加速審批產(chǎn)品，其中139個(gè)批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為完整上市、28個(gè)批準(zhǔn)被撤銷資格、111個(gè)待轉(zhuǎn)完整上市，詳見圖2。在278個(gè)加速審批產(chǎn)品中，60%是抗腫瘤藥物，18%是抗感染藥物，14%是血液系統(tǒng)藥物，剩余是內(nèi)分泌、呼吸系統(tǒng)、精神系統(tǒng)等其他藥物（圖3）。

2.2.3歐盟藥品附條件批準(zhǔn)情況

自2006年附條件上市許可法規(guī)頒布至2020年12月31日，EMA共批準(zhǔn)59種藥物的附條件上市許可，其中23種藥物轉(zhuǎn)為完全上市、2種藥物因商業(yè)原因被撤市（非被暫?；虺蜂N），平均而言，公司需要大約3.5年的時(shí)間來履行授權(quán)后義務(wù)，并獲得產(chǎn)品的完全授權(quán)。在59種藥物中，50%是抗腫瘤藥物，20%是抗感染藥物，7%是神經(jīng)系統(tǒng)藥物，其余是心血管、內(nèi)分泌、血液、新冠、眼科、移植免疫藥物（圖4）。

2.3中國、美國、歐盟藥品附條件批準(zhǔn)情況對比分析

2.3.1藥品的適應(yīng)癥分布

中國附條件批準(zhǔn)上市藥物涉及的適應(yīng)癥領(lǐng)域不及美國和歐盟廣泛，其中抗腫瘤藥物占比最高。在中國、美國和歐盟附條件批準(zhǔn)上市的藥物中，雖然均是抗腫瘤藥物占比最大，但中國抗腫瘤藥物占附條件批準(zhǔn)上市藥物的比例最大，約為75%，歐盟占比最小，約為50%，美國FDA占比約為60%。

2.3.2附條件批準(zhǔn)上市轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)（完全上市）情況

從上述數(shù)據(jù)可以看出中國附條件批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)的轉(zhuǎn)化率是10.41%，美國是50%，歐盟是38.98%，當(dāng)然這與中國實(shí)施附條件批準(zhǔn)時(shí)間較短有關(guān)，后續(xù)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)持續(xù)關(guān)注附條件批準(zhǔn)品種上市后的研究工作以及補(bǔ)充申請申報(bào)情況。

2.3.3附條件批準(zhǔn)上市的注銷

自FDA正式設(shè)立附條件批準(zhǔn)程序，已有28個(gè)附條件批準(zhǔn)被撤銷資格，F(xiàn)DA對于附條件批準(zhǔn)上市品種注銷有具體情形以及具體流程。歐盟基于延續(xù)注冊申請下對特定義務(wù)開展的定期評估和基于申請人未履行義務(wù)下的被動(dòng)評估，也涵蓋了附條件上市許可產(chǎn)品的調(diào)出情形。而中國對附條件批準(zhǔn)上市的注銷有規(guī)定，但尚未明確具體情形以及程序，僅是要求持有人在規(guī)定時(shí)限內(nèi)以補(bǔ)充申請形式提交上市后研究資料。

3.對我國附條件批準(zhǔn)上市實(shí)施情況的思考

附條件批準(zhǔn)的目的是在風(fēng)險(xiǎn)可控的前提下，縮短藥物的研發(fā)和注冊時(shí)間，使可能有臨床獲益的藥物盡早應(yīng)用于患者。其帶給申請人機(jī)遇的同時(shí)也帶來挑戰(zhàn)，需要申請人對疾病背景和治療領(lǐng)域有深入的理解，并且對藥物的研發(fā)具有前瞻性。同時(shí)政府部門需要規(guī)范審評尺度，完善審評路徑，加強(qiáng)上市后監(jiān)管，引導(dǎo)申請人全面認(rèn)識(shí)附條件批準(zhǔn)的要求，平衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益，更好地促進(jìn)藥物創(chuàng)新，加快藥物的研發(fā)和上市速度，為患者提供更多有價(jià)值的藥品。參考美歐附條件上市的法規(guī)政策，對國內(nèi)附條件批準(zhǔn)政策有以下幾點(diǎn)思考。

3.1關(guān)于附條件批準(zhǔn)藥品治療疾病的類型

美國FDA加速審批主要適用于治療嚴(yán)重疾病或危及生命疾病的新藥，其安全性和有效性已經(jīng)過研究與現(xiàn)有治療產(chǎn)品相比有明顯的治療優(yōu)勢，且需要滿足“替代終點(diǎn)”的要求。其中，嚴(yán)重疾病是指影響生存或日常功能的疾病，并具有持續(xù)復(fù)發(fā)的特征，而“治療嚴(yán)重疾病”要求藥物必須對嚴(yán)重疾病產(chǎn)生直接或預(yù)期緩解作用。加速審批一方面關(guān)注疾病類型，另一方面關(guān)注評價(jià)的依據(jù)。前者主要包括嚴(yán)重危及生命的疾病、病程較長需較長時(shí)間衡量預(yù)期臨床益處的藥物和罕見病，在評價(jià)依據(jù)方面，要求藥物與現(xiàn)有療法相比有顯著優(yōu)勢，同時(shí)基于可合理預(yù)測臨床獲益的非完全驗(yàn)證的替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)。

歐盟附條件上市許可（Conditional Marketing Authorization，CMA）主要適用以下三類藥品：用于治療嚴(yán)重?fù)p害或危及生命疾病的藥品、用于緊急狀態(tài)下的藥品和治療罕見病的藥品。其中，對于第一類藥品，嚴(yán)重?fù)p害或危及生命的臨床結(jié)果應(yīng)該是目標(biāo)疾病和藥品適應(yīng)癥的突出特征，申請人需要根據(jù)客觀和可量化的醫(yī)學(xué)或流行病學(xué)信息來證明疾病的嚴(yán)重性，并考慮疾病發(fā)病率對患者日常功能的影響。對于第二類藥品，申請人應(yīng)判斷是否屬于世衛(wèi)組織或歐盟承認(rèn)的公共衛(wèi)生威脅，闡明用于緊急情況的理由。

我國2020年發(fā)布的《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中已對附條件批準(zhǔn)的適用范圍作出了詳細(xì)說明，即用于嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病、公共衛(wèi)生方面急需的藥品和應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的疫苗。嚴(yán)重危及生命的疾病是指若不盡早進(jìn)行治療會(huì)在數(shù)月或更短時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致患者死亡的疾病或疾病的某個(gè)階段，例如晚期惡性腫瘤等。但指導(dǎo)原則并未對適應(yīng)癥進(jìn)行限定，在中國、美國和歐盟附條件批準(zhǔn)上市的藥物中，雖然均是以抗腫瘤藥物為主，但中國抗腫瘤藥物在附條件批準(zhǔn)上市藥物的占比最大。同時(shí)可以注意到非嚴(yán)重危及生命的藥品，如用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的注射用泰它西普也已通過附條件批準(zhǔn)上市。

附條件批準(zhǔn)是為鼓勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新，加快具有突出臨床價(jià)值的臨床急需藥品上市。建議附條件批準(zhǔn)對疾病嚴(yán)重性和藥品急需性進(jìn)行綜合考量，監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要幫助申請人對附條件批準(zhǔn)的適用范圍進(jìn)行更深入的理解，適當(dāng)開發(fā)抗腫瘤藥物以外的其他適應(yīng)癥藥物。

3.2為替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)的選擇提供參考

在藥品的有效性評價(jià)方面，對于符合附條件批準(zhǔn)情形的藥品，可基于替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)或者早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而附條件批準(zhǔn)上市。替代終點(diǎn)的選擇必須科學(xué)合理，應(yīng)能顯示其與臨床獲益的關(guān)聯(lián)性和生物學(xué)合理性。近年來，對于很多疾病，特別是腫瘤已經(jīng)建立了如無進(jìn)展生存期（Progression-Free Survival，PFS）、客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）等替代指標(biāo)。為了幫助申請人選擇潛在的替代終點(diǎn)，促進(jìn)產(chǎn)品開發(fā)，F(xiàn)DA會(huì)根據(jù)最新的科學(xué)研究和審評考量，每6個(gè)月更新發(fā)布推薦或認(rèn)可的替代終點(diǎn)。目前國內(nèi)的指導(dǎo)原則中已對替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)的選擇方向進(jìn)行說明，但根據(jù)科學(xué)進(jìn)展，針對具體疾病的推薦終點(diǎn)可能更有助于申請人在臨床研究設(shè)計(jì)時(shí)參考。

3.3完善附條件批準(zhǔn)的溝通交流

附條件批準(zhǔn)的溝通交流涉及早期臨床研究、上市申請前、審評期間三個(gè)階段，為申請人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)之前提供了良好的信息交流橋梁。在時(shí)限上，除同時(shí)納入突破性治療的藥物外，目前與附條件批準(zhǔn)相關(guān)的溝通交流會(huì)議均為II類會(huì)議，一般在申請后60個(gè)工作日內(nèi)召開。與其他在研發(fā)關(guān)鍵階段申請溝通交流的藥物時(shí)限一致。為加快藥物上市，可以考慮縮短附條件批準(zhǔn)的溝通交流的時(shí)限。此外，由于附條件批準(zhǔn)藥物有大量研究工作是在上市后開展，可以考慮在上市后溝通交流的程序并在時(shí)限上提供政策支持，以幫助藥品盡早常規(guī)批準(zhǔn)上市。

3.4完善審評路徑，做好與《疫苗管理法》緊急授權(quán)的銜接

《疫苗管理法》第二十條明確，應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門認(rèn)定急需的其他疫苗，經(jīng)評估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門可以附條件批準(zhǔn)疫苗注冊申請。出現(xiàn)特別重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件或者其他嚴(yán)重威脅公眾健康的緊急事件，國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門根據(jù)傳染病預(yù)防、控制需要提出緊急使用疫苗的建議，經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門組織論證同意后可以在一定范圍和期限內(nèi)緊急使用。

在《疫苗管理法》中，疫苗的加速上市存在附條件批準(zhǔn)和緊急使用授權(quán)兩種途徑。在施行時(shí)存在疫苗產(chǎn)品獲批緊急使用后申請附條件批準(zhǔn)的情形，以智飛生物的重組新冠病毒蛋白疫苗為例，其于2021年3月10日在國內(nèi)獲批緊急使用，于2022年3月1日在國內(nèi)獲批附條件批準(zhǔn)，但目前緊急使用授權(quán)與附條件批準(zhǔn)之間的銜接程序還有待明確。

3.5加強(qiáng)上市后監(jiān)管

雖然中國、美國、歐盟附條件上市政策中都會(huì)要求申請人在藥物獲批上市以后，繼續(xù)完成上市后臨床試驗(yàn)，并在規(guī)定時(shí)間內(nèi)提交這些臨床試驗(yàn)的相關(guān)資料。然而有報(bào)告指出，在美國有些申請人會(huì)有意或無意地拖延提交上市后臨床試驗(yàn)資料，使得這些通過附條件批準(zhǔn)的產(chǎn)品既不滿足完全批準(zhǔn)要求，又未被撤銷，卻能夠繼續(xù)留在市場上。因此，國內(nèi)監(jiān)管部門如何確保在藥品上市后，企業(yè)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)按要求完成臨床試驗(yàn)仍然是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。

此外，如前所述，我國目前出臺(tái)的法規(guī)政策中，對于附條件批準(zhǔn)的注銷情形和程序尚不清晰，僅籠統(tǒng)描述“逾期未按照要求完成研究或者不能證明其獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，國家藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)依法處理，直至注銷藥品注冊證書”是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。建議明確附條件批準(zhǔn)注銷具體情形和程序。

4.展望

我國的附條件批準(zhǔn)制度雖然建立僅兩年時(shí)間，但有FDA和EMA歐美的經(jīng)驗(yàn)作為借鑒參考，結(jié)合我國的藥品臨床實(shí)踐和監(jiān)管需要，相關(guān)法規(guī)也在趨于完善。在未來，建議監(jiān)管部門更多需要考慮的是對程序和技術(shù)要求的細(xì)化（如各類適應(yīng)癥附條件批準(zhǔn)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）、制度之間的銜接（如緊急使用授權(quán)與附條件批準(zhǔn)制度）以及加強(qiáng)藥品附條件批準(zhǔn)上市后的監(jiān)管等方面問題，最終實(shí)現(xiàn)鼓勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新、加快具有突出臨床價(jià)值的臨床急需藥品上市的初心。

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